Victor Vance
Głos: Dorian Missick

Vic Vance. To w niego przyjdzie nam się wcielić w najnowszej produkcji studia R*.Poznajemy go, gdy przybywa do Vice na służbę wojskową. Z miejsca daje się wplątać w ciemne interesy Martineza, co w końcu doprowadza do wyrzucenia Victora z Fort Baxter. Dzięki Philowi poznaje Louise Williams-Cassidy i jej męża - Marty'ego, dla którego musi pracować, aby móc spłacić rachunki za pomoc medyczną dla jednego z jego braci - Pete'a. Wkrótce z pomocą Louise, Vic przejmuje imperium Marty'ego i zaczyna się zagłębiać w różne brudne interesy. Jednocześnie pojawia się Lance, wkręcając go w biznes narkotykowy i Vic nie jest już dłużej sobą. Mimo iż coś go łączy z Louise, nie ma on dla niej czasu i przez większość czasu gry zwyczajnie się z nią nie kontaktuje. Dopiero pod koniec Martinez i Mendezowie wykorzystują ją jako słaby punkt Vica, co doprowadza do nieuchronnej konfrontacji wszystkich sił.

Lance Vance
Głos: Phillip Michael Thomas

Znany już z VC brat głównego bohatera, Lance, sprawia wrażenie kogoś chorego psychicznie. Przybywa do miasta, żeby się wzbogacić i uciec od ciotki Enid. Wkrótce po pojawieniu się w mieście poznaje ważnego gracza - Bryana Forbesa, dzięki któremu dowiaduje się wiele o transakcjach narkotykowych w Vice i wkręca się w ten interes ciągnąc za sobą Vica. W późniejszym okresie ma drobne problemy z używkami i panowaniem nad sobą, jednak przechodzi mu w porę, żeby mógł pomóc rozliczyć się z Mendezami.

Jerry Martinez
Głos: Felix Solis

Sierżant Martinez to jedna z najbarwniejszych postaci w całej serii, a jednocześnie główny "zły" w VCS. Już w pierwszej misji wkręca Vica w interes narkotykowy i każe mu przechować paczkę marihuany w swoim baraku. Naturalnie Vance'owi się to nie podoba, jednak nie ma wyboru - musi on wykonywać polecenia Jerry'ego żeby móc zapłacić za opiekę medyczną, jakiej potrzebuje jego brat. Martinez jest zaplątany w handel narkotykami, bronią i całą masę innych przestępstw, co wcale nie przeszkadza mu np. przy współpracy z policją.. Wykorzystuje wszystkich dookoła i nie waha się wsypać kogoś, jeśli poczuje się zagrożony - to przez niego Vic wylatuje z wojska.

Phil Cassidy
Głos: Gary Busey

Znany nam już z GTA3, LCS i VC handlarz bronią mający ogromną słabość do mocnych trunków. Vic poznaje go jako jednego z ludzi sierżanta Martineza. Mieszka w porcie - ma on tam swoją własną strzelnicę i magazyn. Z początku pomagamy mu odbić jego stare mieszkanie, później wyświadczamy mu jeszcze kilka przysług, aby w końcu stracić z nim kontakt po misji "Marked Men". Powraca on dopiero pod koniec gry i pomaga nam w dwóch misjach. Jest on bratem Louise i Mary Jo.

Marty J. Williams
Głos: Jim Burke.

Marty Williams jest bossem "gangu kempingowego", czyli bandy kretynów z flagami konfederacji na koszulkach. Nie prezentuje sobą zbyt wysokiego poziomu intelektualnego i jest do tego bardzo niemiły dla swojej żony, co wcale nie podoba się Vicowi. Nasz bohater pracuje dla niego tylko i wyłącznie z przymusu i pomaga mu w rozwijaniu imperium - imperium, które wkrótce stanie się jego własnym.

Louise Williams-Cassidy
Głos: Chelsey Rives

Żona Marty'ego, traktowana przez swojego męża jak popychadło, odgrywa w fabule gry znaczącą rolę. W poprzednich częściach serii nasi bohaterowie nie przywiązywali specjalnej roli do kobiet pojawiających się w ich życiu, w VCS jest wręcz przeciwnie. Już przy pierwszym ich spotkaniu widać, że coś zaiskrzyło, ale od momentu, gdy w mieście pojawia się Lance, Vic nie znajduje dla niej zbyt wiele czasu, co prowadzi do nieuchronnej kłótni. Nasza para w końcu się godzi, jednak Armando Mendez porywa Louise i sprawy się nieco komplikują.

Reni Wassulmaier
Głos: Barbara Rosenblat

Niemiec, reżyser po sześciokrotnej zmianie płci. Spitz poleca go jako dobry kontakt, który może pomóc Vicowi w znajdowaniu kupców na kokainę - przy okazji Vance pomaga Reni w nakręceniu kilku reklam, ratuje ją przed ludźmi jego ex-kochanka Diego Mendeza i zapewnia pomoc jej przyjacielowi - Barry'emu, menedżerowi Phila Collinsa. Reni ucieka z miasta po zmianie płci - stwierdza, że Diego nie da jej spokoju i postanawia wziąć się za reżyserię filmów dla dorosłych w Europie.

Armando Mendez
Głos: Yul Vazquez

Tak jest, to ten gość, który przypominał skrzyżowanie prawnika z księdzem na trailerach. Zdaje się, że to starszy z braci Mendezów i to on kieruje większą częścią biznesu. Wygląda na uczciwego człowieka, ale tak naprawdę nigdy nie wiadomo, co mu chodzi po głowie: potrafi straszyć kogoś jednocześnie przyjaźnie się do niego uśmiechając. Proponuje Vance'om współpracę po tym jak ci nieświadomie go okradają. Po wyprostowaniu wszystkiego nakazuje im wynieść się z miasta, jednak nie wszystko idzie po jego myśli.

Diego Mendez
Głos: Ruben Trujillo

Brat Armando, zdaje się, że nie zna angielskiego. Nie mówi zbyt wiele, zawsze wygląda na niezadowolonego. Grzecznie wspiera Armando we wszystkich sprawach, poza tym jest wielkim fanem Platona. Miał romans z Reni, jednak uznał, że zapoznanie Vica z Diazem było z jego strony nielojalne i wysłał za nim swoich ludzi zmuszając go w końcu do opuszczenia miasta.

Ricardo Diaz
Głos: Luis Guzman

Kolumbijski baron narkotykowy, sprawia wrażenie trochę niezrównoważonego psychicznie, ale okazuje się bardzo pomocny w krucjacie przeciw Mendezom. Wszystko wskazuje na to, że wprowadził się do Vice całkiem niedawno - jego posiadłość na Starfish Island nie jest jeszcze ukończona. W misji "Steal the Deal" wspomina, że nie życzy sobie żeby jakiekolwiek transakcje narkotykowe odbywały się w mieście bez jego wiedzy i postanawia uderzyć w zdradliwego człowieka Juana Garciii Corteza - Gonzaleza. W końcu zmusza on go do współpracy i opuszczenia miasta razem z ładunkiem broni. Diaz ma spore problemy z Mendezami i do pozbycia się ich wykorzystuje Vica i Lance'a.

Gonzalez
Głos: ???

Prawa ręka półkownika Corteza - myśli, że jest kimś ważnym i pozwala sobie na trochę zbyt dużo. Okrada swojego szefa i zaczyna samemu się rządzić, co w końcu doprowadza go przed oblicze mściwego Ricardo Diaza. Gonzalez nie ma wyboru - od tej pory musi być podwójnym agentem i współpracować z kolumbijskim baronem narkotykowym.

Barry Mickelthwaite
Głos: Timothy Spall

Anglik, menedżer Phila Collinsa, ma drobne problemy finansowe z Giorgio Forellim. Wynajmuje Vica jako ochroniarza dla swojego gwiazdora. Jest starym znajomym Reni - podobno nawet byli ze sobą razem w Monako, w 1983. Wiecznie kłóci się z Philem i wmawia mu, że wszystko jest w porządku nawet, gdy są oni ścigani po całym mieście przez masę gangsterów. W końcu spłaca dług jaki zaciągnął u Forelli'ego i organizuje Philowi całą trasę koncertową dookoła Ameryki.

Phil Collins
Głos: Phil Collins

Sławny piosenkarz, wokalista grupy Genesis i przy okazji jeden z najmilszych akcentów w grze. Przyjeżdża do VC na swój koncert i z miejsca wpada w poważne kłopoty z powodu swojego menedżera, Barry'ego. Dzięki Vicowi wychodzi cało z opresji i udaje się na trasę koncertową po całych Stanach Zjednoczonych.

Umberto Robina
Głos: Danny Trejo

Przywódca Kubańskiego Gangu - Los Cabrones. Jest urodzonym przywódcą, jednak przy okazji strasznym tchórzem. Zawsze zgrywa twardziela i wymaga od swoich ludzi, żeby udowadniali swoją męskość na bardzo różne sposoby, jednak, gdy przychodzi, co do czego zawsze ma wymówkę, aby nie brać udziału w akcji. Vic oddaje mu kilka przysług (w tym ratuje życie jego ojca) i zapewnia sobie u Umberto dług wdzięczności, który ten później spłaca pomagając Vance'om uporać się z Mendezami.

Bryan Forbes
Głos: Dan Oreskes

Bryan Forbes to pierwszy poważny kontakt Lance'a w Vice. Jest urodzonym aktorem - tak naprawdę to utajniony agent DEA, jednak nigdy nie daje tego po sobie poznać. W końcu Lance dowiaduje się prawdy, co owocuje szaleńczym pościgiem po ulicach Vice i pochwyceniem Forbesa przez braci Vance'ów. Lance stara się wykorzystać jeszcze jego wiedzę na temat różnych transakcji narkotykowych, jednak za każdym razem wychodzi na to, że gliniarz wystawia Vance'ów do wiatru. W końcu Forbes ucieka z miejsca, w którym Lance go więził i ginie w pościgu.